Prolaktinoma


Pitüiter bezin laktotrof hücrelerinden köken alan adenomun prolaktin hipersekresyonuna sebep olması ile oluşan klinik duruma prolaktinoma adı verilmektedir. Çok nadir olarak malign prolaktinoma olguları bildirilmiş olmakla birlikte hemen her zaman benign lezyonlardır. Sıklıkla sella içerisinde sınırlı lezyonlar olmalarına karşın parasellar bölgeye yayılmış çok büyük boyutlarda makroadenomlarla karşımıza çıkabilirler. Benign olmalarına karşın seyrek olarak çevre dokulara invazyon yapan, tedavilere rağmen lokal yayılmaya devam edebilen tipleri vardır. Hipofiz adenomlarının en sık nedenidir ve tüm hipofiz adenomlarının % 40-50 kadarını oluşturmaktadır. Prevalans milyon nüfusta 500 olgu kadardır. Kadınlarda daha sık görülmektedir.


Kimlerde prolaktinoma tanısı akla getirilmeli ve prolaktin ölçümü yapılmalıdır?


Prolaktinoma olasılığı olan bir kişide ilk yapılması gereken tetkik serum prolaktin ölçümüdür. Prolaktin salan adenomlarda serum prolaktin seviyesi her zaman yüksek bulunur. Prolaktinomalarda serum prolaktin seviyesi normalin çok az üzerinde olabileceği gibi yüzlerce kat artmış halde de bulunabilir. Serum prolaktin seviyesi yüksekliği ile adenom boyutu arasında kaba bir pozitif korelasyon vardır.


Prolaktinoma semptomları esas olarak hiperprolaktinemiye bağlı semptomlar ve adenomun çevre dokulara baskısı ile oluşan semptomlar olmak üzere 2 mekanizma altında toplanabilir. Hiperprolaktinemi gonadotropinlerin salgılanmasını baskılar ve hipogonadizme sebep olur. Kitle etkisi ile de baş ağrısı, diğer hipofiz hormon yetersizlikleri, optik kiazma bası bulguları görülebilir.


Prolaktinomanın kadınlarda en tipik semptomu adet düzensizlikleri ve galaktoredir. Galaktore çok sık olarak hiperprolaktinemi durumlarına bağlı görülse de hiperprolaktinemi olmadan da galaktore olabilir. Prolaktinomalı kadınların ancak % 50 kadarında galaktore görüldüğü, galaktoresi olmayan bir kadında da prolaktinoma olabileceği akla getirilmelidir. Galaktoresi olan, adet düzensizlikleri olan tüm kadınlarda serum prolaktin ölçümü yapılmalıdır. Prolaktinomalı erkeklerde jinekomasti, galaktore çok nadirdir.


Prolaktinomada hipogonadizme bağlı olarak kadınlarda ateş basması, libido kaybı, vajinal kuruluk, ağrılı koitus, hirsutizm; erkeklerde libido kaybı, enerji düşüklüğü, yağlanma artışı gibi semptomlar görülebilir. Hipogonadizm bulgusu olan kişilerde ve infertil olan çiftlerde hem kadın hem de erkekte prolaktin ölçümü yapılmalıdır.


Adenom yeterince büyükse çevre dokulara yaptığı baskılara bağlı belirtiler oluşturur. En sık olarak nonspesifik başağrısı görülür. İntrasellar büyüyen kitle pitüiter bezin bir kenarda sıkışmasına ve diğer hipofiz hormonlarının salgılanmalarının bozulmasına sebep olabilir. Suprasellar bölgede çaprazlaşma yapan optik sinire baskıya bağlı bitemporal hemianopsi gelişebilir. Hipopitüitarizm bulguları varsa, optik kiazmaya basıya bağlı bulgular varsa mutlaka serum prolaktin ölçümü yapılmalıdır. Çeşitli nedenlerle yapılan kraniyal görüntülemelerde saptanan hipofizer insidantalomalarda serum prolaktin seviyesi ölçülmelidir. 


Hiperprolaktinemi uzun süre tanı almayıp tedavi edilmez ise hem kadında hem erkekte osteoporoza neden olabilir. Kadınlarda premenapozal osteoporoz veya erkekte senil yaştan önce saptanan osteoporoz durumlarında da serum prolaktin ölçümü yapılmalıdır.

 

Prolaktinoma tanısı nasıl konulmalıdır?


Prolaktinoma tanısı serum prolaktin seviyesinin yüksek olması ve görüntülemede sellar kitlenin saptanması ile konulmaktadır. Ancak tanı koyarken dikkat edilmesi gereken bazı özellikler vardır. Öncelikle prolaktinoma dışında hiperprolaktinemi yapabilecek bir çok neden olduğu unutulmamalıdır. Ayrıca pitüiter insidentalomaya sağlıklı popülasyonda sık rastlanmaktadır. Başka nedenlere bağlı hiperprolaktinemisi olan bir kişide görüntüleme ile saptanabilecek pitüiter insidentaloma kolaylıkla hatalı olarak prolaktinoma tanısı konulmasına neden olabilir. Bu nedenle öncelikle hiperprolaktinemi saptanan bir kişide hiperprolaktinemi yapan diğer nedenlerin dışlanması gerekir.


Hiperprolaktinemi yapan sebepler fizyolojik, farmakolojik ve patolojik sebepler olmak üzere 3 başlık altında toplanmaktadır. Gebelik, lohusalık, yeni doğan dönemi fizyolojik olarak hiperprolaktinemi görülebilen dönemlerdir. Ayrıca göğüs ucunun uyarılması, aşırı stres, yoğun egzersiz, koitus sonrası hiperprolaktinemi saptanabilir. Prolaktinoma dışı hiperprolaktineminin en sık nedeni ilaç kullanımının neden olduğu hiperprolaktinemilerdir. Özellikle antipsikotik ilaçlar ciddi oranda hiperprolaktinemi yapabilirler. Bu guruptan risperidonun çok sık ve yüksek seviyede hiperprolaktinemi yapabileceği unutulmamalıdır. Antipsikotikler dışında metoklopramid, östrojenler, verapamil, rezerpine, MAO inhibitörleri, simetidine sıkça hiperprolaktinemi yapan ilaçlardır. Prolaktinoma dışında bazı hastalık durumlarında da hiperprolaktinemi görülebileceği unutulmamalıdır. Sellar kitlelerin hipofiz sapına yaptığı baskı sonucunda da hiperprolaktinemi görülebilir. Primer hipotiroidi, kronik renal yetmezlik, siroz, göğüs duvarı travması, herpes zoster, polikistik over sendromu serum prolaktin seviyesinin yükselmesine sebep olabilen patolojik durumlardır.


Serum prolaktin seviyesi yüksek saptanan bir kişide prolaktinoma tanısı koyabilmek için hiperprolaktinemi yapan diğer nedenlerin dışlanması gerekir. Serum prolaktin seviyesi prolaktinoma dışı sebeplerde nadiren 100 ng/mL (2120 mIU/L) üzerine çıkar. Serum prolaktin seviyesi 250 ng/mL üzerinde saptanan bir kişide sebebin prolaktinoma olduğuna karar verilebilir. Prolaktin seviyesi daha düşük ise fizyolojik, farmakolojik veya diğer patolojik durumlar dışlanmalıdır. Doğurgan yaştaki kadınlarda gebelik testi yapılmalı, diğer fizyolojik durumlar göz önüne alınmalıdır. Kan örneği alımının uygun koşullarda alınıp alınmadığı sorgulanmalı, kan alma (venipuncture) stresi şüphesi durumunda uygun koşullarda ölçüm tekrarlamalıdır. TRH, L dopa veya domperidon uygulanması sonrası prolaktin ölçümü ile yapılan dinamik testlerin tanı için ek bir faydası gösterilemediği için önerilmemektedir. Hiperprolaktinemi yapan ilaç kullanımı varsa mümkünse ilaç kesildikten veya alternatifi ile değiştirildikten sonra serum prolaktin seviyesi kontrol edilmelidir. Çoğu ilaçta 3 günlük ara verilmesinden sonra ölçüm yeterlidir. Antipsikotiklere bağlı hiperprolaktinemi durumunda ilacın kesilmesi veya alternatifi ile değiştirilmesi mutlaka psikiyatristine danışılarak yapılmalıdır. Bazı antipsikotiklerin hiperprolaktinemi etkilerinin 3 günden daha uzun süre olabileceği unutulmamalıdır. İlaç kesilmesi veya değiştirilmesi mümkün olmazsa sella görüntüleme yapılarak prolaktinoma olasılığı dışlanmalıdır.


Prolaktin seviyesi yüksekliğine sebep olabilecek hastalıkların çoğu genellikle tanısı konmuş veya anamnez ile kolayca ekarte edilebilecek hastalıklardır. Ilımlı hiperprolaktinemi durumunda hipotiroidinin tanısının atlanması olasılığına karşı serum TSH ölçümü yapılmalıdır. Tanıda ekarte edilmesi gereken önemli patolojik durum pitüiter stalk basısına bağlı görülen hiperprolaktinemi durumlarıdır. Prolaktinoma tanısının doğrulanması için sellar bölgenin manyetik rezonans görüntülemesi yapılmalıdır. Büyük işlevsiz hipofiz adenomlarında, kranifarenjiomalarda, granülamötöz infiltrasyonlarda pitüiter stalk basısına bağlı olarak dopaminerjik etki ortadan kalkar, prolaktin salgılanması artar. Bu durumlarda görülen hiperprolaktinemide serum prolaktin seviyesi genellikle 100 ng/dL den daha düşüktür ve görülen lezyon ise sıklıkla makroadenom boyutlarındadır. Makroprolaktinomalarda ise serum prolaktin seviyesi genellikle 250 ng/dL nin üstünde saptanır. Bu nedenle 1 cm’den büyük adenom olmasına rağmen serum seviyesi düşük ise prolaktinoma dışı bir lezyonun stalk basısına bağlı hiperprolaktinemi düşünülmelidir. Stalk basısına bağlı hiperprolaktinemi durumlarında da dopamin agonisti tedavisine prolaktinomalarda olduğu gibi çok iyi yanıt alınır. Test amacı ile dopamin agonisti verilip  serum prolaktin seviyesinde düşme olup olmamasına göre prolaktinoma tanı yaklaşımı yapılmamalıdır.
Sella MR’da büyük bir kitle görülmesine karşın serum prolaktin seviyesi çok yüksek saptanmayan hastalarda pitüiter sap basısı dışında “kanca etkisi” (hook effect) adı verilen durum da akla getirilmelidir. Çok büyük kitlelerde ve serum prolaktin seviyeleri 1000 ng/mL nin çok daha üstünde olduğu durumlarda serum prolaktin seviyesi hafif derecede yüksek olarak ölçülebilir. Bu durumda prolaktinoma dışı kitle tanısı koymadan önce 1:100 dilüsyonu ile serum prolaktin ölçümü tekrarlanmalıdır. Stalk basısı durumunda sonuç değişmez iken dev adenoma bağlı prolaktinomalarda serum prolaktin seviyesi çok yüksek bulunur. 


Prolaktinoma tanısı başlığında nadir bir durum olmakla birlikte makroprolaktinemi durumundan da bahsedilmesi gerekir. Normalde monomerik prolaktin molekülleri yanında az oranda makroprolaktin adı verilen polimerik büyük prolaktin (big big prolactin) molekülleri vardır. Bazı kişilerde yüksek oranda bulunur ve serum prolaktin seviyesinin yüksek saptanmasına neden olur. Neden oluştuğu bilinmemektedir. Bu moleküller damar yatağından dışarı çıkamadıkları için klinik belirti oluşturmazlar. Tedavi gerektirmeyen bir durumdur. Hastada hiperprolaktinemi düşündürecek hiçbir yakınma olmamasına karşın yapılan bir ölçümde prolaktin seviyesi yüksek saptanan bir kişide akla getirilmeli ve gereksiz tetkik ve izlem yapılması önlenmelidir. Serum prolaktin ölçümü makroprolaktini ölçmeyen hassas yöntemler ile veya polietilen glikol çöktürme işleminden sonra tekrarlanmalıdır. 


Prolaktinoma tanısı konan hastada tedavi seçenekleri nelerdir?


Prolaktinomalı hastanın tedavisinde amaç serum prolaktin seviyesini normal seviyeye indirerek hipogonadizm,  galaktore gibi olumsuz etkileri ortadan kaldırmak, adenomu ortadan kaldırarak veya en azından küçülmesini sağlayarak varsa hipogonadizm, görme alanı daralması gibi bası bulgularını ortadan kaldırmak ve bunları elde ederken olası morbiditeler ve mortaliteler oluşturmamaktır. Tedaviye başlamadan önce hastanın hipofiz hormonları değerlendirilmeli hipopitüitarizm tanısı atlanmamalıdır. Ayrıca suprasellar yayılım göstermiş adenomlarda görme alanı değerlendirilmesi yapılmalıdır. 


Tüm pitüiter adenomlarda medikal tedavi, cerrahi tedavi ve radyoterapi olmak üzere 3 temel tedavi yaklaşımı vardır. Prolaktinomalı hastalarda bu 3 tedaviden hemen her zaman sadece medikal tedavi uygulanmaktadır. Çünkü medikal tedavi prolaktinomanın yarattığı tüm olumsuzluklar üzerine etkili ve riski en düşük tedavi biçimidir. Dopamin agonistleri tedavisi ile serum prolaktin seviyesini normale getirme olasılığı ve kitle boyutunu küçültme olasılığı yüksektir. Yapılan araştırmalarda % 5-10 kadar hastada dopamin agonisti direnci denen yanıtsızlık durumu olduğu geri kalan hastalarda uygun doz ve tedavi önerileri verildiğinde medikal tedavi ile yeterli sonuç alınabildiği gösterilmiştir. 


Bazı mikroadenomlu hastalar prolaktinoma tanısı konulmasına karşın dopamin agonisti tedavisi verilmeden izlenebilir. Adet düzensizliği ve rahatsız edici galaktoresi yoksa hiçbir tedavi verilmeden izlenebilir. Bu hastalarda hipogonadizm bulguları iyi sorgulanmalıdır. Bazı kadın hastalarda galaktore yoktur sadece adet düzensizliği yakınması vardır. Hamilelik planı olmayan ve kontraseptif tedavi kullanmak isteyen mikroadenomlu bu hastalar dopamin agonisti tedavisi kullanılmadan izleme alınabilirler. Mikroadenomların büyüme olasılığı çok nadirdir ve östrojen tedavisi ile de büyüme gözlenmemiştir. Hastalarda serum prolaktin ölçümü ile izlem yapılmalıdır. 


Prolaktinomalı hastalarda etkinliği ve güvenliği açısından avantajları nedeni ile kabergolin ve bromokriptin önerilmektedir. Etkinliğinin daha fazla olması ve yan etki olasılığının daha az olmasından dolayı kabergolin daha sık kullanılmaktadır. Kabergolin yarı ömrü uzundur, haftada 2 gün alınması yeterlidir. Hatta düşük dozlarda haftada 1 gün bile alınması yeterlidir. Dopamin agonistlerinin doz/etkinlik eğrisi geniş olduğu için çok geniş bir doz aralığında kullanılabilmektedir. Çok yüksek dozlara çıkıldığında etkinliği de paralel olarak artar. Sıklıkla kullanılan haftalık dozlar 1-2 mg olmakla birlikte 0.5 mg haftalık doz ile yeterli etkinlik sağlanabilen veya 7 mg hatta 12 mg haftalık dozlarla ancak serum prolaktin seviyesi kontrol altına alınabilen hastalar vardır. 


Küratif sonuç alınabilen bir tedavi olması cerrahinin en önemli avantajıdır. Ancak tecrübeli merkezlerden yapılmış geniş serili yayınlarda bile küratif sonuç alma olasılığı çok yüksek değildir. Sella içerisine sınırlı olan ve yayılma göstermemiş mikroadenomlarda küratif sonuç elde etme olasılığı % 85-90 kadardır. Boyutu 1 cm geçen adenomlarda kür elde etme olasılığı ise % 50’lerin altındadır. Kavernöz sinüs infiltrasyonu olan adenomlarda, 3-4 cm den büyük dev adenomlarda küratif sonuç alma olasılığı yok denecek kadar azdır. Bu veriler pitüiter operasyonları sık yapan tecrübeli merkezlerin sonuçlarıdır. Ayrıca küratif sonuç elde edilen olgularda 5 yıl içerisinde rekürrens olasılığı % 20-25 kadardır. Bu nedenle operasyonlarda elde edilen başarı kür olarak değil remisyon olarak kabul edilmelidir.


Prolaktinomalı hastalarda elde edilen bu sonuçlar nedeni ile prolaktinomalı hastanın tedavisinde hemen her zaman tedavi kararı medikal tedavi şeklinde olmaktadır. Adenomun çok büyük olması, bası bulgularının olması, görme alanı daralması operasyon endikasyonu değildir. Görme alanı daralması olan hastalarda cerrahi sonrası görme alanında hızlı bir düzelme beklenir ancak medikal tedavi ile elde edilecek düzelme de genellikle yeterince hızlıdır. Birkaç hafta içerisinde hastanın bası bulgularının belirgin şekilde düzeldiği görülür. Dev adenomlarda cerrahi ile küratif başarı olasılığı yok denecek kadar az buna karşın komplikasyon olasılığı daha fazladır. 
Prolaktinomada kullanılabilen diğer bir tedavi seçeneği radyoterapidir. Konvansiyonel veya odaklanmış radyoterapilerin serum prolaktin seviyelerini normale getirmesi çok uzun yıllar sonra mümkün olabilir. Bu nedenle hiperprolaktineminin düzeltilmesi amacı ile değil cerrahi ve medikal tedavilere rağmen adenomun bası bulguları ilerliyorsa ve adenomun invazyonu sürüyorsa bir seçenek olarak önerilebilmektedir. Radyoterapi uygulanan hastalarda yıllar içerisinde yüksek olasılıkla hipopitüitarizm gelişir. 


Tüm tedavi yaklaşımlarının uygulanmasına karşın bazı adenomlarda nadiren çevre dokulara invazyon durdurulamaz. İnvazif olması, agresivitesi veya biyokimyasal ve histopatolojik özellikleri malignite kriteri olarak kabul edilmemektedir. Prolaktinomada malignite çok nadirdir. Laktotrof neoplazinin spinal kord, leptomeninksler gibi santral sinir sistemin sellar bölgeden uzak bölgelerinde veya karaciğer, kemik gibi başka sistemlerde gösterilmesi durumunda malign prolaktinoma tanısı konmuş olur. Malign prolaktinoma durumunda veya hızla invazyon yapan adenomlarda tümör dokusu rezeke edilemiyorsa temozolomid tedavisi ile başarılı sonuçlar alınabilir. 


Dopamin agonisti tedavisine nasıl başlanmalı, kısa ve uzun dönem izlemi nasıl yapılmalıdır?


En sık kullanılan dopamin agonisti kabergolindir. Serum prolaktin seviyesini düşürmede daha etkin olması ve yan etki olasılığının daha az olması nedeni ile sıklıkla tercih edilir. Kabergolin etkinliği yeterli sağlanamadığı durumlarda, yan etki oluştuğunda veya ilacın elde edilmesi ile ilgili sorun olduğunda bromokriptine de etkin bir tedavi seçeneğidir. Kabergolin uzun yarı ömrü nedeni ile haftada 2 doz kullanılması yeterlidir. Düşük dozlarda kullanıldığında haftada tek doz olarak da kullanılabilir. Gece yatarken az bir yiyecekle alınması önerilir. Haftada bir kere 0.25 mg dozunda başlanıp 1-2 aylık aralıklar ile yan etkiler gözlenerek ve serum prolaktin düzeyi kontrol edilerek hasta için gerekli doza çıkılmalıdır. Haftalık doz olarak 3 mg dan daha yüksek dozda uzun süreli kullanıldığında kalp kapak hastalıkları riski oluşabilir. Bazı hastalarda serum prolaktin seviyesinin ancak daha yüksek dozlarda kontrol altına alınabildiği saptanmıştır. Yüksek doz gereksinimi olan hastalarda riskler göz önüne alınmalı, uzun süreli tedaviye hasta özelinde karar verilmelidir.


Bromokriptin daha eski bir ajandır ve prolaktinomalı hastalarda uzun süreli çok geniş serilerde yapılmış araştırma sonuçları vardır. Kabergolinin daha etkin olması ve yan etki olasılığının daha az olması nedeni ile bromokriptin günümüzde daha nadir olarak önerilmektedir. Doz aralığı 2.5-20 mg/gün arasında değişmektedir. Kabergolinde olduğu gibi düşük doz ile başlanıp hastaya göre titre edilmelidir. Gebelik planlayan hastada ve hatta gebelik sırasında kullanımının güvenli olduğu gösterilmiştir. Son zamanlara kadar kabergolinin güvenlik çalışmaları olmadığı için gebelik planlayan hastalarda bromokriptin önerilmekte idi. Son yapılan araştırmalar kabergolinin de aynı dönemdeki hastalarda güvenle kullanılabileceğini göstermiştir. 


Dopamin agonisti tedavisi başlandıktan sonra serum prolaktin seviyesi üzerine etkisinin hemen saatler içerisinde başladığı ve günler içerisinde belirginleştiği görülür. 4-6 haftalık aralıklar ile serum prolaktin ölçümü ile dopamin agonisti dozu ayarlanır. Daha sonraki izlemlerde ek bir özellik yok ise 6-12 ay aralıklar ile izlem yapılabilir. Tedavi çok uzun sürelidir. Bazı hastalarda ömür boyu sürdürülmelidir. Uzun dönemde doz gereksinimi azalabilir.


Prolaktinomalı hastaların bazılarında bir süre sonra tedavi gereksiniminin ortadan kalkabildiği görülür. Makroadenomlarda nadiren görülen bu durum mikroadenomlarda oldukça sıktır. Düşük doz dopamin agonisti tedavisi ile serum prolaktin seviyesi kontrol altında olan mikroadenomlu hastalarda en az 2-3 yıl süre ile tedavi kullandıktan sonra doz azaltılıp serum prolaktin seviyesi kontrol edilerek tedavi sonlandırılabilir. Bu hastalarda nüks olasılığı yüksektir. Özellikle ilk yıl içerisinde nüks olasılığı fazla olsa da uzun dönemde de nüks olasılığı vardır. Nüks açısından izlem göz ardı edilmemelidir. Menopoz sonrası hipogonadizm açısından tedavi gerekmediğinden kitle boyutu ile ilgili büyüme olasılığı olmayan mikroadenomlu hastalarda tedavi sonlandırılabilir. 


Dopamin agonisti tedavisinin kitle üzerine etkisi de çok hızlı başlar. Günler içerisinde bası belirtilerinin azaldığı gözlenir. Kitlede küçülme en belirgin olarak ilk yıl içerisinde olsa da yıllar boyunca gözlenebilir. Tedaviye iyi yanıt veren hastalarda dopamin agonisti tedavisine devam edildiği sürece kitlenin giderek küçüldüğü veya stabil kaldığı görülür. Kitle boyutunda artış, bası bulgularının tekrar ortaya çıkması beklenmez. Tedavi başlandıktan sonra makroadenomlarda 3-4 ay sonra sella MR kontrolü ile tedavinin adenom boyutuna etkisi değerlendirilmelidir. Mikroadenomlarda ise serum prolaktin düzeyi cevabına göre tedavi yanıtına karar verilmesi yeterlidir. Mikroadenomlarda genel olarak kontrol amacı ile 1 yıl sonra sella MR tekrarı önerilir. Daha sonraki MR kontrol sıklığı hastanın başlangıç adenom boyutuna, tedaviye verdiği yanıta göre değişir. Mikroadenomlarda tedavi ile serum prolaktin seviyesi kontrol altında ise yıllarca kontrol yapılması gerekmez.

 

Prolaktinomalı hangi hastalarda operasyon önerilmelidir?


Prolaktinomada cerrahi tedavi esas olarak medikal tedavi ile istenilen sonuç alınamayan hastalarda önerilen tedavi şeklidir. İstenilen sonuç alınamaması dopamin agonisti direncine bağlı veya dopamin agonisti intoleransına bağlı olabilir. Dopamin agonisti tedavisinden beklenen yanıt serum prolaktin seviyesinin normal sınırlara indirilmesi ve adenomun küçülmesi, bası bulgularının ortadan kalkmasıdır. Maksimum dozda verilen dopamin agonistine rağmen yeterli yanıt alınamaması durumu dopamin agonisti direnci olarak tanımlanmaktadır. Dopamin agonisti direncini tanımlayan kesin kriterler belirlenememiştir. Maksimum doz genel olarak kabergolin için 3 mg olarak kabul edilse de doz arttırıldıkça yanıt olasılığının artabildiği çok sayıda çalışmada gösterilmiştir. Maksimum doz kriteri belirsizliği yanında, elde edilen yanıtın yeterli olması kriteri de konusunda da tam bir görüş birliği mevcut değildir. Dev bir adenomda boyutun % 50 den fazla küçülmüş olması, bası bulgularının düzelmiş olması ve serum prolaktin seviyesinin binli seviyelerden normal aralığın hemen üzerine kadar inmiş olması durumunda dopamin agonisti direncinden bahsetmek çok doğru olmaz. Bu nedenle dopamin agonisti direnci olarak kabul edilecek hastalar iyi değerlendirilmelidir. Dopamin agonisti direnci adenomda dopamin reseptörü olup olmamasına bağlıdır ve tedavi öncesinde adenomun boyutu, serum prolaktin seviyesinin yüksekliği ile bağlantılı değildir. Önceden saptanabilecek bir yöntem olmadığından tedavi başlandıktan sonra kitle boyutu ve serum prolaktin düzeyi sonuçlarına göre karar verilir. 


Prolaktinomalı hastalarda operasyon önerilen diğer durum dopamin agonisti intoleransıdır. Dopamin agonistlerinin bulantı, kusma, şişkinlik gibi gastrointestinal sistem yan etkileri ve sersemlik hali, ortostatik hipotansiyon, senkop gibi vazomotor yan etkileri vardır. Bazı hastalar dopamin agonistlerinin gastrointestinal veya vasomotor yan etkilerinden dolayı ilacı kullanamayabilirler. Ancak bu yan etkiler tedavi başlangıcında görülen ve zamanla azalan ve sıklıkla tamamen kaybolan yan etkilerdir. Yan etki görülme olasılığı tedavi başlangıcında % 30 kadar bildirilse de daha sonra bu yan etkiler yüzünden ilacı kullanamayan hasta oranı % 5 in altındadır. Kişinin bu yan etkileri ciddi anlamda yaşamaması için dopamin agonisti tedavisine düşük dozda başlanması önemlidir. Hastanın toleransı gözlenerek haftalar aylar içerisinde gerekli doza artırılması gerekir. Kabergolin ile yan etki olasılığının daha az olduğu çok sayıda çalışmada gösterilmiştir. Tüm önerilere karşın ilacı tolere edemeyen hastalarda cerrahi tedavi önerilmelidir. 


Prolaktinomada çok nadir gelişebilecek bir komplikasyon olan pitüiter apopleksi durumunda hasta acil olarak opere edilmelidir. Pitüter apoplekside hipofiz adenomu içerisine olan ani kanama ile adenom boyutunun hızla artması ve çevre dokulara bası bulgularının hızla gelişmesi söz konusudur. Hastada şiddetli baş ağrısı yanında hipopitüitarizm ve kafa içi basınç artışı bulguları vardır. Apopleksi gelişmesi adenomun boyutuna veya MR görüntüleme özelliklerine bağlı değildir. Hasta hemen glukokortikoid desteği ile operasyona alınmalı ve kanama boşaltılmalıdır. Pitüiter adenomlarda çok sık görülen adenom içinde eski kanamaya bağlı kistik komponent varlığı apopleksi anlamına gelmediği gibi apopleksi riski de oluşturmaz. Pitüiter apopleksi belirti ve bulguları ile aniden ortaya çıkan acil bir klinik tablodur.


Operasyon planlanabilecek diğer bir hasta gurubu da gebelik planlayan kadın hastalardır. Yapılan araştırmalar gebelik döneminde adenom boyutunun artabildiğini göstermiştir. Mikroadenomların gebelik sırasında büyüme olasılığının çok düşük olduğu, MR görüntüleme ile büyüme saptansa da klinik olarak bir sorun oluşturmadığı gösterilmiştir. Bu nedenle gebelik planlayan mikroadenomlu kadınlarda operasyon şart değildir. Medikal tedavi ile gebe kalmalarında sakınca yoktur. Makroadenomlu hastalarda ise gebelik sırasında MR görüntüleme ile saptanan büyüme olasılığının % 20-25 kadar olduğu gösterilmiştir. Nadir olarak gebelik sırasında adenom büyümesine bağlı ciddi klinik risk oluşturma olasılığı vardır. Önceki yıllarda bu olasılık nedeni ile gebelik planlayan makroadenomlu tüm kadınlarda operasyon önerilmekte idi. Yapılan çalışmalarda gebelik sırasında adenom boyutunda büyüme saptandığında dopamin agonisti tedavisinin tekrar başlanması ile hastaların büyük çoğunluğunda büyümenin durdurulabildiği gösterilmiştir. Makroadenomu olan ve gebelik planlayan hastalarda gebelik öncesi operasyon önerilebildiği gibi medikal tedavi ile gebe kalmasına izin verilebilir. Bu kararı verirken dopamin agonisti tedavisine adenom kitlesinin yanıtı, optik kiazmadan uzaklığı gibi kriterler göz önüne alınmalıdır (bkz gebelik bölümü). 


Prolaktinomalı bir kadında öncesi ve sonrası ile gebelik için öneriler nelerdir?


Gebelik istemi olan prolaktinomalı bir kadının karşılaşabileceği 2 sorun vardır. Hiperprolaktineminin sebep olduğu hipogonadizm nedeni ile gebelik oluşma olasılığı düşüktür ve gebelik süresince adenom boyutunda artma ve bası bulgularının gelişme olasılığı vardır. Yapılan araştırmalarda mikroadenomlarda MR ile incelendiğinde % 3-4 olguda büyüme olduğu ve bu büyümenin klinik önem arz edecek düzeyde olmadığı gösterilmiştir. Makroadenomlu hastalarda ise adenom boyutunun büyüme olasılığı % 20-30 kadardır. 


Gebelik isteği olan mikroprolaktinomalı bir kadında dopamin agonisti tedavisi ile ovülasyon büyük oranda sağlanır. Gebeliğe kadar dopamin agonisti tedavisine devam edilmelidir. Çünkü gebelik oluşmadan tedavinin kesilmesi durumunda ovulasyon ve konsepsiyon sağlanamayabilir. Yapılan araştırmalarda hem kabergolin hem de bromokriptin kullanımı sırasında gebe kalan kadınların gebeliklerinde fötal, doğum veya yenidoğan komplikasyon oranları sağlıklı gebelerden farklı bulunmamıştır. Gebelik saptandığında dopamin agonisti tedavisinin sonlandırılması istenir. Dopamin agonisti tedavisi başlandıktan sonra düzenli mens görene kadar etkin bir yolla korunması önerilmeli daha sonra korunmayı bırakarak gebeliğe izin verilmelidir. Böylelikle gebelik tanısı fazla gecikilmeden konulmuş olur ve dopamin agonisti tedavisi gereksiz olarak uzun süre kullanılmamış olur. Mikroadenomlu bir hastanın gebelik süresince klinik olarak değerlendirmesi yeterlidir. Baş ağrısı, görme alanında daralma gibi semptomlar yönünden değerlendirilmelidir. Prolaktin ölçümü adenomun büyümesi konusunda bize hiçbir bilgi vermediğinden gebelik süresince ölçüm yapılmasına gerek yoktur. 


Makroadenomlu bir hastanın gebeliğine izin vermeden önce adenomun büyüme olasılığı nedeni ile ayrıntılı değerlendirilmelidir. Önceki yıllarda bu hastaların hepsinde gebelik öncesi operasyon önerilmekte idi. Günümüzde ise gebeliği sırasında adenom boyutunda büyüme risk oluşturmayacak hastalarda medikal tedavi ile gebeliğe izin verilebilmektedir. Hasta gebelik öncesi uzun bir süre tercihan en az 6-12 ay süre ile dopamin agonisti tedavisi kullanmalıdır. Adenom boyutu belirgin küçüldü ise, optik kiazmadan uzak ise mikroadenomlu hastalarda olduğu gibi dopamin agonisti tedavisi alırken gebeliğe izin verilebilir. Gebelik saptandığında dopamin agonisti tedavisi sonlandırılır. Gebelik süresince adenom büyümesi semptomları açısından hasta değerlendirilir. Serum prolaktin ölçümünün kıymeti yoktur. Adenom boyutunda büyümeyi düşündürecek belirtiler olduğunda MR görüntüleme yapılabilir. Yapılan araştırmalarda gebelik sırasında adenom boyutunda büyüme saptanan olgularda dopamin agonisti tedavisi tekrar başlandığında büyümenin büyük oranda kontrol altına alındığı gösterilmiştir. Dopamin agonisti tedavisi başlanmasına rağmen yanıt alınamayan, bası bulguları ilerleyen olgularda 2. trimesterde cerrahi düşünülebilir. Bazı otörler büyüme olasılığı olduğunu düşündükleri makroadenomlu olgularda gebelik saptandığında dopamin agonisti tedavisinin hiç sonlandırılmamasını gebelik süresince devam edilmesini önermektedirler. 


Postpartum dönemde laktotrof adenomlarda büyüme olmadığı gösterilmiştir. Bu nedenle dopamin agonisti tedavisine başlanması konusunda acele etmemek gerekir. Emzirmeye izin verilmelidir. Dopamin agonisti tedavisi başlanır ise laktasyon kesileceğinden emzirme sonlanana kadar dopamin agonisti tedavisine başlanmamalıdır. Emzirme sonlandığında hasta prolaktinoma açısından tekrar değerlendirilmelidir. Çünkü yapılan araştırmalarda mikroadenomlu hastaların bazılarında gebelik ve doğum sonrası hiperprolaktineminin ortadan kalktığı gözlenmiştir. Gebelik sonrası hiperprolaktineminin düzelmesinin sebebi olarak gebelik sırasındaki vaskülarizasyon artışı ve doğum sonrasındaki değişiklikler olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle emzirme sonrasında hasta yeniden değerlendirilerek sadece gerekli hastalarda medikal tedaviye tekrar başlanmalıdır. 



Yararlanılan kaynaklar:


Erturk E. Hasta ve hekimlerin prolaktinoma sorularına yanıtlar. 2013; pp. 3-233. İst Nobel Tıp Kitapevleri.
Fideleff HL, Boquete HR, Suárez MG, Azaretzky M. Prolactinoma in children and adolescents. Horm Res. 2009;72(4):197-205. 
Imran SA, Ur E, Clarke DB. Managing prolactin-secreting adenomas during pregnancy. Can Fam Physician. 2007;53(4):653-8.
Kars M, Dekkers OM, Pereira AM, Romijn JA. Update in prolactinomas. Neth J Med. 2010;68(3):104-12.
Maiter D, Primeau V. 2012 update in the treatment of prolactinomas. Ann Endocrinol (Paris). 2012;73(2):90-8. 
Maiter D, Delgrange E. Therapy of endocrine disease: the challenges in managing giant prolactinomas. Eur J Endocrinol. 2014;170(6):R213-27.
Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, Wass JA; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(2):273-88. 
Molitch ME. Endocrinology in pregnancy: management of the pregnant patient with a prolactinoma. Eur J Endocrinol. 2015;172(5):R205-13. 
Molitch ME. Prolactinoma in pregnancy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011;25(6):885-96.
Patel SS, Bamigboye V. Hyperprolactinaemia. J Obstet Gynaecol. 2007;27(5):455-9.
Pereira AM. Update on the withdrawal of dopamine agonists in patients with hyperprolactinemia. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2011;18(4):264-8. 
Prabhakar VK, Davis JR. Hyperprolactinaemia. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2008;22(2):341-53. 
Rogers A, Karavitaki N, Wass JA.Diagnosis and management of prolactinomas and non-functioning pituitary adenomas. BMJ. 2014 10;349:g5390. 
Schlechte JA. Long-term management of prolactinomas. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(8):2861-5.
Smith TR, Hulou MM, Huang KT, Gokoglu A, Cote DJ, Woodmansee WW, Laws ER Jr. Current indications for the surgical treatment of prolactinomas. J Clin Neurosci. 2015;22(11):1785-91.
Vilar L, Fleseriu M, Bronstein MD. Challenges and pitfalls in the diagnosis of hyperprolactinemia. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2014;58(1):9-22.
Whitelaw BC, Dworakowska D, Thomas NW, Barazi S, Riordan-Eva P, King AP, Hampton T, Landau DB, Lipscomb D, Buchanan CR, Gilbert JA, Aylwin SJ. Temozolomide in the management of dopamine agonist-resistant prolactinomas. Clin Endocrinol (Oxf). 2012;76(6):877-86. 
Wong A, Eloy JA, Couldwell WT, Liu JK. Update on prolactinomas. Part 1: Clinical manifestations and diagnostic challenges. J Clin Neurosci. 2015;22(10):1562-7. 
Wong A, Eloy JA, Couldwell WT, Liu JK. Update on prolactinomas. Part 2: Treatment and management strategies. J Clin Neurosci. 2015;22(10):1568-74.

İçerik site ziyaretçilerini bilgilendirmeye yöneliktir. Sitede ki bilgiler tanı, tedavi amacı ile kullanılamaz. Sitedeki bilgilerin yanlış anlaşılması veya kullanılması nedeniyle doğabilecek tıbbi veya yasal problemlerden dolayı site yapımcıları sorumlu tutulamaz.