KALSİYUM  METABOLİZMASI

Vücutta bulunan toplam 1-2 kg kalsiyumun % 98 den fazlası iskelet sistemindedir. Metabolizmanın pek çok fonksiyonunda rol olan ekstrasellüler kalsiyum ise dar limitler arasında tutulmaktadır. Normal erişkinde plazma Ca konsantrasyonu 8.5-10.5 mg/dl (2.2-2.6 mmol/L). Plazmada 3 şekilde bulunur. İyonize kısım, proteinlere bağlı kısım ve kompleksler oluşturduğu kısım. İyonize kısım nöromüsküler irritabilite, gibi hemen tüm sellüler fonksiyonlardan sorumlu kısımdır ve plazma seviyesi total kalsiyumun %45-50 si yani 4.4-5.2 mg/dl (1.1-1.3 mmol/L) kadardır. Proteinlere bağlı kısımda %40-45 ini, kompleksler oluşturan kısım % 5-10 unu oluşturmaktadır.

Laboratuar ölçümlerinde genel olarak total kalsiyum seviyesi ölçülür. Serum albumin seviyesinin düştüğü durumlarda proteinlere bağlı fraksiyon azalır ve iyonize fraksiyon normal olmasına karşın total kalsiyum ölçümü düşük bulunur. Bu nedenle hipoalbüminemi durumlarında ölçülen total kalsiyum seviyesinin düzeltme hesapları yapılmalıdır.

Günde toplumların süt ürünleri tüketimine bağlı olarak 100-1500 mg kadar kalsiyum diyetle alınır. Barsaklarda diyetle alınan kalsiyumun %30-50 kadarı absorbe olur. İntestinal lümene sürekli sabit bir sekresyonda vardır. Sonuç olarak idrarla atılan kalsiyum miktarı ortalama 100-400 mg/gün kadardır. Genel olarak idrarla atılan kalsiyum miktarı diyetle alınan kalsiyum miktarına doğrudan bağlı değildir.

 

VİTAMİN D: Yeterli güneş ışığına maruz kalındığında diyetle alınması gerekmediğinden Vitamin D aslında bir vitamin değil hormondur. Balık karaciğerinde, ette, yumurtada az miktarlarda bulunduğundan diyetle alınan miktar genellikle yeterli değildir. Gelişmiş ülkelerde süt ürünleri, margarin ve ekmek vitamin D den zenginleştirilmiştir.

D vitamini bir kolesterol derivesidir. Ultraviyole ışığı ile  7 dehidro kolesterol provitamin D3 haline döner. Dermisten kana geçerek karaciğerde 25. karbondan ve daha sonrada böbrekte 1. karbondan hidroksillenerek 1,25 dihidroksikolekalsiferol haline yani aktif vitamin D3 haline döner. Günde ortalama 200-400 IU vitamin D ye gereksinim vardır.

25 hidroksi D3 biyolojik aktif hormon değildir. 25 (OH)D3 ün metabolize olmasında veya aktif hale geçmesinde böbrek ana rolü oynar. Aktif hale dönüşünün kontrolünde esas rol oynayan parathormondur. Ayrıca hipokalsemiye bağlı ve hipofosfatemiye bağlı da aktif Vit D sentezi artar.

D vitamini esas olarak barsaklardan kalsiyum absorbsiyonunu arttırır. Ayrıca kemikte mineralizasyonu sağlar.

 

PARATHORMON: Serum iyonize kalsiyum seviyesinin dengede tutulmasında en önemli hormon PTH dur. Kalsiyum seviyesinde oluşan düşmelerde çok hızlı mekanizmalarla kemiklere direkt etki ile rezorbsiyonu, böbreklere direkt etki ile kalsiyum reabsorbisyonunu ve barsaklarda Vit D aracılığı ile indirekt olarak kalsiyum absobsiyonunu arttırır. Tersi durumda da salınmasınıdaki inhibisyon ile ters yönde etki görülür. Bu etkiler ile serum kalsiyum seviyesi sürekli çok dar limitler arasında tutulmaktadır.

PTH salınımında uyaran serum iyonize kalsiyum seviyesinin düşmesidir. Magnezyum seviyesinin azalması da kalsiyum gibi PTH salınımı için uyarandır.

 

KALSİTONİN: Parafolliküler C hücrelerinden salınan PTH antagonisti gibi fonksiyon gösteren bir hormondur. Kemik rezorbsiyonunu yavaşlatır, renal kalsiyum reabsorbsiyonunu azaltırken fosfor reabsorbsiyonunu arttırır. Ancak kalsitonin fizyolojik rolü tam olarak anlaşılamamıştır. Aşırı kalsitonin salınımına neden olan tiroid medüller kanserli hastalarda ve kalsitonin seviyesi aşırı derecede düşük olan total tiroidektomili hastalarda serum kalsiyum seviyeleri normal sınırlarda bulunmaktadır. Günümüzde daha çok Paget ve osteoporoz tedavisinde kullanımı ve medüller tiroid kanserinde tümör belirleyicisi olarak kullanımı dikkat çekmektedir.

 

HİPERKALSEMİ

Hiperkalsemi fizyopatolojik olarak primer hiperparatiroidiye bağlı, malignitelere bağlı, D vitamini etkisinin artmasına bağlı, kemik turnover ının artmasına bağlı veya renal yetmezliğe bağlı olabilir.  Primer hiperparatiroidi ve malignitelere bağlı hiperkalsemiler tüm hiperkalsemilerin % 90 ından fazlasını oluşturmaktadırlar.

Malignitelere bağlı  gelişen hiperkalsemilerde genellikle hiperkalsemi ortaya çıktığında malignite tanısı konmuş olmasına karşın, nadiren yavaş seyirli tanı almamış tümörler de hiperkalsemiye sebep olabilir. En sık hiperkalsemiye sebep olan malignite akciğerin squamoz hücreli kanserleridir. Akciğer kanserleri genel olarak parathormon benzeri bir peptid  (PTHrP) salınımına sebep olarak hiperkalsemiye yol açarlar.  Aynı şekilde daha çok hümöral yolla hiperkalsemiye sebep olan maligniteler böbrek tümörleri, özefagus ca, pankreas ca sayılabilir. Meme ca  ve multiple myeloma lokal kemik destrüksiyonu ile hipekalsemiye yol açarlar. Lenfomalarda ise D vitaminin aktif hale geçişinde artış olduğu gösterilmiştir.

D vitamini aktivitesinin artışına bağlı hiperkalsemi sebepleri arasında D vitamin toksisitesi, sarkoidoz ve diğer granülomatöz hastalıklar, lenfomalar sayılabilir. Kemik turnover ının artışına bağlı hiperkalsemiler ise immobilizasyon, thiazid gurubu diüretikler, hipertiroidi. Renal yetmezliğe bağlı hiperkalsemiler tersiyer hiperparatiroidi, süt-alkali sendromu ve aliminyum toksisitesi.

 

AYIRICI TANI: Hiperkalsemili bir hastada ayırıcı tanıda klinik değerlendirmeler önemli bir yer tutar.  Hiperkalsemi sebeplerinden % 90 dan fazlasında sebep malignitelere bağlı veya primer hiperparatiroidiye bağlıdır. Maligniteye bağlı hiperkalsemi genellikle tanı konmuş hastalarda gelişir. Hiperparatiroidiye bağlı hiperkalsemide ise kronik hiperkalsemi anamnezi alınabilir. Vitamin D, vitamin A toksisitesi veya thizidlere bağlı hiperkalsemi anamnezle tanısal yaklaşım yapılabilir.

Kesin tanı için laboratuar analiz gerekir. Özellikle PTH seviyesinin ölçümü tanısal yaklaşımda en önemli basamaktır. Hiperkalsemili bir hastada PTH seviyesinin de yüksek bulunması hiperparatiroidi tanısı için yeterli bir bulgudur.  Hümöral yolla hiperkalsemi oluşturan malignitelerde ise artan genellikle PTHrP olduğundan PTH çok düşük  seviyelerdedir. Çok nadiren PTH salan tümörler  de bildirilmiştir. Hiperkalsemili bir hastada PTH yüksek değilse ve malignite öncelikle araştırılmalıdır. Malignite saptanamayan hastalarda diğer hiperkalsemi yapan nadir sebepler araştırılmalıdır.

 

TEDAVİ: Hiperkalsemili bir hastada yapılacak ilk yaklaşım hidrasyonu sağlamaktır. Hiperkalsemili hastalarda kusmalara bağlı ve artan diüreze bağlı sıvı kaybı belirgin olabilir. Sıvı kayıpları da glomeruler filtrasyonu azaltarak renal Ca atılımını azaltır ve hiperkalsemiyi arttırabilir. Yeterli hidrasyon ile renal kalsiyum ekskresyonu arttırılabilir.  Yeterli hidrasyon sağlandıktan sonra izotonik NaCl infüzyonu ile birlikte loop diüretik verilerek renal Ca atılımı 500 mg/dl üzerine çıkarılabilir.

 

Hiperkalsemini hidrasyon ile düzeltilemediği veya kronik seyirli durumlarda bifosfonatlar kullanılabilir. Bifosfonatlar kemik resorbsiyonunu engelleyen pirofosfat analogu ilaçlardır. Hiperkalseminin tedavisinde oldukça etkin ajanlardır. Bu amaçla genellikle kullanılan bifosfonat pamidronattır. Etkileri genellikle 1-2 günden sonra başlar ve haftalar boyunca sürer.

Hiperkalsemi tedavisinde kalsitonin de kullanılabilir. Kemikten kalsiyum ve fosfor salınmasını engeller, böbreklerde kalsiyum klerensini arttırır. Etkisi çabuk başlar ancak birkaç gün içinde etkisinden kaçış olur. Bu nedenle ilk günlerde bifosfonatların etkisinin başlaması döneminde kullanılır.

Glukokortikoidler idrar ile Ca atılımını arttırdıkları gibi, intestinal mukozadan kalsiyum emilimini de azaltırlar. Hiperparatiroidili hastalarda etkili değillerdir. Malignitelere bağlı hiperkalsemilerde özellikle multiple myeloma, lösemiler ve lenfomalarda etkilidirler.  Glukokortikoidlerin etkili olduğu diğer hiperkalsemi durumları Vitamin D toksisitesi, sarkoidozdur. Bunların dışında şiddetli renal yetmezlik gelişmiş hastalardaki hiperkalsemide tedavi diyalizdir.

 

PRİMER HİPERPARATİROİDİZM

Paratiroid hormonunun aşırı salınması sonrası oluşan hiperkalsemi ve hipofosfatemiye bağlı klinik durumdur. Hiperparatiroidi esas olarak ileri yaş hastalığıdır. Altmış yaş üstü kişilerde görülme sıklığı % 0.2 olarak bildirilmiştir. Genellikle belli belirsiz semptomları vardır, ancak nadiren belirgin dehidratasyon ve renal yetmezlik ile karşımıza çıkabilir.

 

ETYOLOJİ: Primerhiperparatiroidizm  paratiroid bezinin adenomuna veya hiperplazisine bağlı gelişebilir. Çok nadiren paratiroid neoplazileri bildirilmiştir. Soliter adenom sıklığı yaklaşık % 80 ve hiperplazi sıklığı da % 20 olarak saptanmıştır. Adenomlar genellikle tek paratiroid bezinde ve 0.5-5 gram ağırlığındadır. Paratiroid hiperplazisinde ise her 4 bezde de hiperfonksiyona sebep olan hiperplazi söz konusudur.

Hiperparatiroidi  multiple endokrin neoplazilerin bir komponenti olarak bulunabilir. MEN I (Wermer sendromu) de hiperparatiroidi ile birlikte hipofiz ve pankreastan kaynaklanan adenomların birlikteliği vardır. MEN IIa da hiperparatiroidi ile birlikte tiroidin medüller kanseri ve feokromasitoma birlikteliği söz konusudur. 

 

BULGULAR: Klinik olarak poliüri, halsizlik, proksimal kas güçsüzlüğü, kolay yorulma, paresteziler, mental değişiklikler, psikiyatrik değişiklikler,  tekrarlayan nefrolithiasis, peptik ülser, kemik ağrıları gibi yakınmalara sebep olabilir. Serum kalsiyum ölçümünün yaygın kullanılması nedeni ile hastalar genellikle hiçbir semptomu yok iken tesadüfi olarak saptanan hiperkalsemi nedeni ile araştırılması sonucu tanı alırlar. Tipik semptomlardan olan tekrarlayan böbrek taşları artık primer hiperparatiroidili hastaların ancak % 10 kadarında görülmektedir.

Tanıda en önemli laboratuar bulgusu hiperkalsemi varlığında saptanan hiperparatiroidemidir.  Laboratuar incelemede hiperkalsemi yanında hipofosfatemi sık karşılaşılan bulgudur. Serum klorur seviyesinde artma olabilir. Cl/P oranı genellikle 40 üzerindedir. 24 saatlik idrarda kalsiyum itrahı artmıştır. Tubuler fosfor reabsorbsiyonu azalır. Bu laboratuar sonuçlarının hassasiyeti oldukça düşüktür. Bu nedenle tanı için genellikle kullanılmazlar.

Kemik tutulumunun en tipik bulgusu osteitis fibroza sistikadır. Hiperparatiroidili hastaların % 10 undan azında görülür. Histopatolojik olarak trabekülalarda bozulma ve çok hücreli dev hücrelerin artması, fibroz dokunun artması ile karakterizedir.  Radyolojik olarak falankslarda subperiostal rezorbsiyon, kafatasında tuz-biber görünüm tespit edilebilir. Çok nadiren kemik kistleri veya kemik kistlerinin içinde gelişen fibröz dokuya bağlı olarak yalancı kemik tümörü (brown tümör) görülebilir.

Kemik yapımı ile birlikte kemik yapımı da artmıştır. Kemik mineral yoğunluğu ölçümlerinde genellikle düşük olduğu saptanır.

 

TEDAVİ: Medikal tedavide 2 ayrı durum söz konusudur.  Birincisi varsa acil hiperkalsemi durumunun tedavisidir. Primer hiperparatirroidide serum kalsiyum seviyesi nadiren semptomatik yüksek seviyelerdedir, ve genellikle sadece hidrasyon ile 11.5 mg/dl düzeylerine kolaylıkla indirilebilir. İkinci durum ise kronik hiperkalseminin tedavisidir. Genellikle hiperparatiroidide tedavi yaklaşımı cerrahidir, ancak ileri yaşta olup semptomu olmayan hastalarda medikal tedavi ile izlem yapılabilir.  Cerrahiye verilmeden izlenen hastalar 55 yaşın üzerinde olmalı, semptomatik hiperkalsemi atağı geçirmemiş olmalı, böbrek taşı anamnezi olmamalı, kemik mineral yoğunluğunda azalma olmamalı gibi kriterler aranmalıdır. Bu şekilde yıllarca izlenerek komplikasyon gelişmeyen vakalar vardır. Medikal izleme alınan kadınlarda estrojen replasman tedavisi uygulanması tercih edilir.

Cerrahi tedavide operatörün tecrübeli olması çok önemlidir. Operasyon öncesi değerlendirmelerde hastanın hiperparatiroidi tanısı konulabilir ancak hiperparatiroidin adenoma veya hiperplaziye bağlı olduğu genellikle saptanamaz. US, CT, MR veya sintigrafik yöntemlerle yapılan görüntüleme yöntemleri etyolojik tanıda genellikle yetersiz kaldıklarından ve hassasiyetleri çok fazla olmadığından operasyon öncesi değerlendirilmeleri gerekmez. Etyolojik tanı genellikle operasyon sırasında konulduğundan cerrahın tecrübesi çok önemlidir. Operasyonda saptanan adenom ise tek paratiroid bezinin rezeksiyonu yapılır. Operasyonda hiperparatiroidi sebebi paratiroid hiperplazisi olarak değerlendirilirse yapılacak cerrahi girişim 3 bezin tamamının ve bir bezin yarısının çıkarılmasıdır. Ameliyat sonrası serum kalsiyum seviyesi genellikle 2-3 gün içinde normale gelir.

 

 

HİPOKALSEMİ

Serum kalsiyum seviyesinin 8.5 mg/dl den daha düşük saptanması hipokalsemi olarak değerlendirilir. Hipokalsemi yapan sebepler araştırılmadan önce saptanan hipokalseminin gerçek hipokalsemi olup olmadığının tespiti gerekir. Serum kalsiyumunun aktif formu olan iyonize kalsiyum total kalsiyumun % 45-50 kadarını oluşturduğundan hipoalbüminemi durumunda proteinlere bağlı kısım azaldığından total kalsiyum seviyesi düşük olarak ölçülür, ancak iyonize kısım normal sınırlarda olabilir. Hipoalbüminemi durumlarında ya direkt iyonize kalsiyum seviyesi ölçülmeli ya da total kalsiyum ve serum albümin düzeyi ölçümlerine göre daha önce belirtilen formül ile düzeltilmiş kalsiyum seviyesi hesaplanmalıdır.

Düzeltilmiş serum kalsiyum seviyesi= [(4-serum albumin) x 0.8]+ serum Ca

Aynı zamanda alkolozis durumunda proteine bağlı fraksiyon artar ve iyonize kısım azaldığından total kalsiyum normal olmasına karşın, kişide hipokalsemi gelişebilir.

 

BULGULAR: Hipokalseminin en tipik belirtileri nöromüsküler irritabiliteye bağlı belirtilerdir. Spontan oluşan tonik musküler kontransiyon durumuna tetani adı verilir. Tetani genellikle elde karıncalanma hissi ile başlayarak metakarpofalengeal eklemlerin fleksiyonu, interfalangeal eklemlerin ekstansiyonu ve başmarmağın addüksiyonu ile karakterize ve ebe eli olarak adlandırılan karpal spazm ile karşımıza çıkar. Ayrıca yüz kaslarında sırıtma gibi görünüm veren kasılmalar, laringeal spazm veya konvülsiyonlara sebep olabilir. Paresteziler, şahsiyet değişiklikleri, irritabilite, depresyon ve psikozlar görülebilir. Solunum arresti, kardiak aritmiler, kafa içi basınç artması gibi belirtiler bildirilmiştir.

Fizik muayenede Chvostek ve Trousseau belirtileri latent tetaninin aşikar hale getirilmesinde önemli bulgulardır. Hipokalseminin derin olmadığı durumlarında bu testler uygulanarak latent tetani aşikar hale getirilir. EKG de QT uzaması görülür.

 

PATOFİZYOLOJİ: Hipokalsemiye sebep olan hastalıkların en temel patofizyolojik sebepleri kronik renal yetmezlik, hipoparatiroidizm ve vitamin D yetersizliğidir. Bunların dışında kalsiyumun akut kompleksler veya depozisyon oluşturduğu durumlarda da hipokalsemi görülebilir.

Böbrek fonksiyonundaki bozulmaya paralel olarak fosfor klerensi azalır ve retansiyon gelişir. Fosfor retansiyonu kalsiyum depozisyonunu arttırarak serum kalsiyum seviyesini azaltır. Ancak bunun yanında hiperfosfatemi D vitaminin aktif hale dönmesini de baskılar. Ayrıca bozulan böbrek fonksiyonu nedeni ile D vitamininin böbrekte hidroksillenerek aktif hale dönüşü de bozulur. Tüm bu olumsuz etkiler sonucunda kronik renal yetmezlikte artan serum PTH seviyesine rağmen serum kalsiyum seviyesi düşük bulunur.

D vitamini yetersizliği çeşitli sebeplerle karşımıza çıkabilir. Güneş ışığına yeterli karşılaşılamaması ile birlikte yeterli diyet takviyesi yapılamaması, vitamin D sentezindeki enzim defektlerine bağlı gelişen Vitamin D bağımlı rikets veya Vitamin D reseptör defektine bağlı Vitamin D rezistan rikets sayılabilir. D vitamini yetersizliği veya etkisizliği sonucunda görülen hipokalsemi genellikle hiperparatiroidi ile kompanze edildiğinden serum kalsiyum seviyesi çok derin değildir.

Kalsiyumun akut kompleksler oluşturmasının en tipik örneği yoğun sitratlı kan transfüzyonu sonrası görülen hipokalsemilerdir. Ayrıca kemikte veya kemik dışı dokularda hızlı depolanma sonrasında da hipokalsemi görülebilir. En tipik örnek aç kemik sendromudur. Primer hiperparatiroidili bir kişide uzun süreli PTH uyarısına bağlı olarak kemik rezorbsiyonu olur. Bu kişinin operasyonla adenomu çıkarıldıktan sonra PTH uyarısı ortadan kalkınca kemiklerde yoğun bir depolanma olur. Bu depolanma nedeni ile postoperatif dönemde geçici hipokalsemi ile karşılaşılır. Buna benzer olarak nadir olarak kemiğe osteoblastik  metaztaz yapan malign tümörlerde de hipokalsemi görülebilir. Bunların dışında akut şiddetli hiperfosfatemi durumları fosfor ve kalsiyumun kemik dışı depolanmasına ve hipoklasemiye yol açabilir. Hiperfosfatemi yapan sebepler arasında crush yaralanmalar, tümörlizis sendromu, rabdomyoliz, parenteral fosfor infüzyonu sayılabilir. Akut pankreatit de kalsiyum depozisyonu ile hipokalsemiye yol açabilir.

 

HİPOPARATİROİDİ:

ETYOLOJİ: Paratiroid hormon eksikliğine bağlı hipokalsemi doğumsal veya edinsel olabilir. Doğumsal olarak sporadik veya herediter formlar bildirilmiştir. Edinsel hipoparatiroidi çeşitli etyolojik sebeplere bağlı gelişebilir. Bunlar arasında en sık rastlanılan sebeplerden biri cerrahi sonrası görülen iyatrojenik sebeptir. Cerrahi olarak tüm bezlerin çıkarılmış olması gerekmez, genellikle operasyon sırasında bezlerde oluşan vasküler yetersizliğe bağlı gelişir. Paratiroid bezlere yönelik cerrahi sonrası görülebileceği gibi tiroid cerrahisi sonrasında, radikal boyun disseksiyonları sonrasında görülebilir. Özellikle primer hiperparatiroidiye bağlı olarak operasyona alınan hastalarda postoperatif dönemde görülen  hipokalsemide hipoparatiroidi ile aç kemik sendromu ayırdedilmelidir. Ayrıca postoperatif hipoparatiroidinin geçici olabileceği de unutulmamalıdır.

Diğer sık hipoparatiroidi sebebi idyopatik hipoparatiroididir. Otoimmünite özellikle suçlanmaktadır. Poliglandüler yetmezliklerle birlikteliği bilinmektedir. Bu nedenle adrenal yetmezlik, otoimmün tiroid hastalıkları, gonadal yetmezlikler araştırılmalıdır. Radyasyona bağlı, demir, bakır veya alüminyum depolanmasına bağlı, malign metaztazlara bağlı da hipoparatiroidi gelişebilir. Bunların dışında kronik hipomagnezemi durumlarında PTH salınımı bozulur ve fonksiyonel hipoparatiroidi görülebilir.

Parathormonun eksikliği olmadığı halde paratormonun reseptör düzeyinde etkisizliğine bağlı olarak hipoparatiroidi bulguları görülebilir. Bu nadir klinik duruma pseudohipoparatiroidi adı verilir. Bu kişilerde sıklıkla iskelet anomalileri bildirilmiştir. En sık olarak elde 4. ve 5. metakarp kısalığı (Allbright herediter osteodistrofi) görülür.

 

LABORATUAR: Serum kalsiyum seviyesi düşük ve serum fosfor seviyesi yüksektir. Kronik renal yetmezlik ve akut hiperfosfatemi durumları ekarte edildiğinde tanı hemen her zaman hipoparatiroidi veya pseudohipoparatiroididir. D vitaminin eksikliğine bağlı hipokalsemide sekonder hiperparatiroidiye bağlı olarak serum fosfor seviyesi genellikle düşük bulunur. Tanı genellikle PTH seviyesinin ölçülmesi ile konur. Beraberinde D vitamini seviyesi ölçülmesi de uygundur.

 

TEDAVİ: Tetani varlığında acil hipokalsemi tedavisi yapmak gerekir. Bu amaçla kalsiyum glukonat iv olarak uygulanır. Tetani giderilene dek 90 mg elemental kalsiyum bulunan ampullerin yavaş infüzyonu tekrarlanır. Duruma göre sürekli kalsiyum infüzyonu uygulanabilir. En kısa zamanda oral kalsiyum ve D vitamini tedavisi başlanmalıdır.

Hipoparatiroidide, kronik renal yetmezlikte ve vitamin D eksikliğinin uzun süreli tedavisinde aynı ajanlar yani D vitamini ve kalsiyum uygulanır. Oral 1.5-3 gram kalsiyum verilir. Vitamin D uygulaması ile birlikte serum kalsiyum seviyesi normal sınırlar içinde tutulmaya çalışılır. Amaç latent tetaninin bile saptanmaması ve serum kalsiyum seviyesinin normal veya normalin hemen altındaki seviyelerde tutulmasıdır.

İçerik site ziyaretçilerini bilgilendirmeye yöneliktir. Sitede ki bilgiler tanı, tedavi amacı ile kullanılamaz. Sitedeki bilgilerin yanlış anlaşılması veya kullanılması nedeniyle doğabilecek tıbbi veya yasal problemlerden dolayı site yapımcıları sorumlu tutulamaz.