HİPERKALSEMİLER

Plazma kalsiyum seviyesinin normal sınırlardan daha yüksek olarak saptanması ile oluşan klinik durumdur. Hiperkalsemi çoğu sistemde belirti verebilir. Bunlar poliüri, polidipsi, renal kolik, üremi, yaygın kemik ağrısı, patolojik kırık, kabızlık, bulantı, peptik ülser, pankreatit, halsizlik, depresyon, psikoz, paranoya, kişilik değişikliği, konfüzyon, koma, proksimal kas güçsüzlüğü, keratit, hipertansiyon, kaşınma. Hastalar bu belirtiler ile araştırılırken hiperkalsemi saptanabileceği gibi farklı sebeplerle yapılan tetkikler sırasında tesadüfi olarak hiperkalsemi ile karşılaşılabilir. Günümüzde plazma kalsiyum seviyesi rutin olarak yaygın olarak ölçülmesi nedeni ile hiperkalsemi çok sıklıkla başka semptomlar nedeni ile tetkik edilirken saptanmaktadır.

Serum kalsiyum seviyesinin aşırı artması kalsiyumun kemik dışı dokularda çökmesi riskini doğurur. Ürolithiazis, nefrolithiazis, böbrek yetmezliği, yumuşak doku ve eklem kalsifikasyonlarına, koma ve kardiyak arreste sebep olabilir. Tüm bu ciddi komplikasyonlar nedeni ile plazma kalsiyum seviyesinin aşırı artması acil müdahale gerekliliğini doğurur. Bu özellikleri nedeni ile hiperkalsemili hastalar bir taraftan hiçbir belirgin semptomu olmadan aylar-yıllarca izlenebilen hastalar olabileceği gibi diğer taraftan acil müdahale edilmediğinde saatler içinde ölümcül komplikasyonlarla karşılaşılabilecek durumlara da yol açabilir.

Hiperkalsemi saptandığında öncelikle acil riskler göz önüne alınarak müdahalesi yapılmalı daha sonrada etyolojiye yönelik araştırmalara yönelinmelidir. Etyolojide iki sebep tüm hiperkalsemi olgularının yaklaşık % 95 ini oluşturur. Bunlar malignitelere bağlı hiperkalsemiler ve primer hiperparatiroidiye bağlı gelişen hiperkalsemilerdir. Özellikle genel durumu iyi, ılımlı hiperkalsemilerde etyoloji genellikle hiperparatiroidiye bağlı iken, genel durumu iyi olmayan, malignite tanısı ile hastanede izlenen ve serum kalsiyum oldukça yüksek saptanan olgularda sebep genellikle malignitelerdir. Hastane koşullarında yapılan araştırmalarda malignitelere bağlı hiperkalsemi daha sık etyolojik faktörü oluştururken, popülasyon taraması şeklindeki çalışmalarda hiperparatiroidiye bağlı hiperkalsemiler daha sık etyolojik faktör olduğu gösterilmiştir. Diğer nadir hiperkalsemi sebepleri tirotoksikoz, Addison hastalığı, feokromasitoma, sarkoidoz, Vit D toksisitesi, immobilizasyon, süt alkali sendromu, lityum kullanımı, familyal hipokalsiürik hiperkalsemidir.

Ayırıcı tanıda ilk olarak primer hiperparatiroidi diğer nedenlerden ayırdeilmelidir. İntakt-PTH denilen hassas yöntemle ölçülen PTH seviyesinin baskılanmamış olduğunun gösterilmesi hekimi çok kuvvetle primer hiperparatiroidi tanısına götürür. PTH seviyesinin baskılanmış olduğunun tespit edilmesi ise primer hiperparatiroidi dışındaki diğer etyolojik faktörlerin söz konusu olduğunu gösterir. Bu durumda en yüksek olasılıkla neden malignitelere bağlı hiperkalsemi olmasına karşın ayırdedici diğer testler yapılmalıdır.

Serum kalsiyum seviyesi 13 mg/dL üzerinde olduğu durumlarda acil müdahale ederek kalsiyum seviyesini düşürmek gerekir. Artan serum kalsiyum seviyesine bağlı olarak renal parankimin antidiüretik hormona duyarlığı azalır ve poliüri olur. Hiperkalsemili hastalarda artan diüreze bağlı ve kusmalara bağlı sıvı kaybı belirgin olabilir. Sıvı kayıpları da glomeruler filtrasyonu azaltarak renal kalsiyum atılımını azaltır ve hiperkalsemiyi arttırabilir. Artan hiperkalsemi ve dehidratasyon renal hasar oluşturan en önemli nedendir. Renal fonksiyon kaybı hiperkalseminin en önemli komplikasyonudur. Bu nedenle acil olarak sıvı kaybının yerine konması gerekir. Hidrasyon sayesinde hiperkalseminin yaratabileceği risk azaltılırken renal kalsiyum ekskresyonu da arttırılabilir. Bu amaçla hızlı bir şekilde izotonik NaCl infüzyonu uygulanmalıdır. Loop diüretikler idrarla kalsiyum atımında etkin ilaçlardır. Gerekli görüldüğünde kullanılmalıdırlar. Ancak hastanın hidrasyonu sağlandıktan sonra kullanılmalıdır. Potent diüretik tedavisi sırasında sıvı tedavisine ara verilmemelidir. 

Hiperkalsemi hidrasyon ile düzeltilemediği veya kronik seyirli durumlarda bifosfonatlar kullanılabilir. Özellikle malignitelere bağlı hiperkalsemi durumlarında çok yüksek serum kalsiyum seviyelerine rastlanabilir. Bifosfonatlar kemik resorbsiyonunu engelleyen pirofosfat analogu ilaçlardır. Hiperkalseminin tedavisinde oldukça etkin ajanlardır. Bu amaçla genellikle zoledronik asit kullanılır. Serum kalsiyum seviyelerinde sağladığı düşme 2-6 hafta boyunca sürer. Ancak genellikle 1-2 günden sonra etkisi görülmeye başlar ve 5. günden sonra belirgin olur. Bu nedenle acil durumlarda hemen yanıt alınamaz. Erken etki için sıklıkla beraberinde kalsitonin kullanılır. Kemikten kalsiyum ve fosfor salınmasını engeller, böbreklerde kalsiyum klirensini arttırır. Etkisi çabuk başlaması avantajdır. Ancak birkaç gün içinde etkisinden kaçış olduğundan kronik kullanımda yeri yoktur. Glukokortikoidler idrar ile kalsiyum atılımını arttırdıkları gibi, intestinal mukozadan kalsiyum emilimini de azaltırlar. Hiperparatiroidili hastalarda etkili değillerdir. Özellikle multiple myeloma, lösemiler, lenfomalar, sarkoidoz ve vitamin D toksisitesinde etkili ajanlardır. Hiperkalsemide asıl olan nedene yönelik tedavidir. Kalsiyum seviyesinin düşürmeye yönelik palyatif tedavi yaklaşımlarından sonra nedene yönelik tedavi uygulanmalıdır.

PRİMER HİPERPARATİROİDİZM

Paratiroid bezinden kontrolsüz aşırı PTH salgılamasına bağlı olarak oluşan klinik durumdur. % 80-90 oranında sebep paratiroid adenomudur. Paratiroid bezlerinin hiperplazisi de diğer sıkça görülen primer hiperparatiroidi sebebidir. Paratiroid adenokarsinomları çok nadri karşılaşılan patolojilerdir. Adenomlar genellikle tek bir paratiroid bezinde yerleşim gösterirler. Kadınlarda daha sık görülen primer hiperparatiroidi ileri yaş hastalığıdır. Genellikle 60 yaş üzerindeki kadınlarda görülür. Popülasyondaki insidansı % 0.04 iken ileri yaş kadınlarda % 0.2 dir. Paratiroid adenomları veya hiperplazileri multipl endokrin neoplazilerin (MEN) bir komponenti olarak da yer alabilirler. MEN I de hipofiz ve pankreas tümörleri ile, MEN IIa da feokromasitoma ve meduller tiroid ca ile birlikte bulunabilir.

Primer hiperparatiroidi de klinik bulgular hiperkalsemiye bağlı gelişen klinik belirtilerdir. Primer hiperparatiroidide karşılaşılan hiperkalsemi genellikle mutedil olduğundan hastalar genellikle semptom açısından fakirdirler. Bu nedenle hastalar genellikle başka nedenlerle hekime başvurdukları sırasında yapılan biyokimyasal analiz sırasında rastlantısal olarak saptanan hiperkalseminin araştırılması sonrasında tanı alırlar. Günümüzde tanı alan % 80 den çok olgunun primer hiperparatiroidiye ait olmayan bir yakınma ile hekime başvurduğu gösterilmiştir. Tipik bulgulardan olan böbrek taşı anamnezi eski yıllarda % 50-60 hastada varlığı söylenirken, günümüzde hiperparatiroidili hastaların ancak % 5 kadarında gözlenmektedir.

Laboratuar olarak en önemli ipucu hiperkalsemi ve hipofosfatemidir. Bunlarla birlikte serum PTH seviyesinin normalden yüksek bulunması tanı için genellikle yeterlidir. Hiperkalsemisi olan bir kişide PTH hormon seviyesinin de yüksek saptanması paratiroid bezlerinde bir otonominin varlığını gösterir. Diğer hiperkalsemik durumlardan ayırdedilmesini sağlar. PTH yüksekliği ve hiperkalsemi birlikte görülen diğer nadir durum familyal hipokalsiürik hipokalsemidir. Ayırıcı tanıda akla getirilmelidir. Familyal hipokalsiürik hiperkalsemi otozomal dominant bir geçiş sözkonusudur. Ailesel kuvvetli bir öykü ve erken yaşta başlayan hiperkalsemi söz konusudur. İdrarla atılan kalsiyum miktarı belirgin olarak düşüktür. Lityum tedavisinde de benzer özellikler gösteren hiperkalsemi görülebilir.

Genellikle bu laboratuar bulguları ile tanı konmasına karşın spesifik olmayan çok çeşitli laboratuar sonuçları ile karşılaşılabilir. Artan kemik yıkımı ve yapımı nedeni ile alkalen fosfataz yüksekliği saptanır. PTH un HCO3 atımını artırmasına bağlı olarak metabolik asidoz görülebilir. Görülen asidoz hiperkloremik bir asidozdur. Klor artışı fosfor azalması ile birlikte olduğundan tanı için kullanılan bir oran olarak klor/fosfor oranı 40’ın üzerindedir. Bunlar dışında tubuler fosfor reabsorbsiyonunun azalması, günlük idrarda kalsiyum atımının artması, üriner cAMP atımının artması destekleyici laboratuar bulgularıdır.

Hiperparatiroidinin direkt radyografi bulgusu tipik olarak osteitis fibroza sistikadır. Günümüzde nadir karşılaşılan bulgulardandır. Tipik görüntüsü subperiostal rezorbsiyondur. Özellikle falanslarda ve kafatasında tuz biber manzarası şeklinde tanımlanır. Özellikle kortikal kemiklerde belirgin osteoporoz saptanır. Uzun büyük kemiklerde kistler gelişebilir. Bu kistlerin fibrotik doku ile dolması ile brown tümör olarak adlandırılan yalancı kemik tümörleri görülebilir.

İster adenomaya, ister hiperplaziye bağlı olsun primer hiperparatiroidinin günümüzdeki küratif tedavisi cerrahidir. Adenom saptanan olgularda 1 paratiroid bezinin eksizyonu yapılır. Hiperplazi saptanan olgularda ise 3 paratiroid bezin tamamı ve 1 bezin yarısının eksizyonu yani 3.5 paratiroidektomi operasyonu uygulanır. Ancak son yıllarda yapılan araştırmalar sonucunda ileri yaşta rastlanılan, sınırlı seviyede hiperkalsemi oluşturan, semptomsuz ve komplikasyonsuz olguların cerrahi uygulanmadan izlenebileceği kararına varılmıştır.

Hastanın operasyonu ideal koşullar altında yapılmalıdır. Önce serum kalsiyum seviyesinin normal seviyelere indirilmesi gerekir. Bu amaçla hidrasyon ve gerekirse diğer medikal tedaviler uygulanır. Operasyon öncesi görüntüleme yöntemleri ile adenomun saptanması tercih edilir. Adenomlar çok küçük olduğundan sıklıkla görüntülenemeyebilirler. Operasyon sırasında cerrahın tecrübesi çok önemlidir. Hiperparatiroidinin adenomaya veya hiperplaziye bağlı olduğuna operasyon sırasında cerrah karar verir ve operasyon tipini belirler.

DİĞER HİPERKALSEMİLER

Hiperparatiroidi dışındaki hiperkalsemilerin en sık sebebini malignitelere bağlı hiperkalsemilerdir. İleri evre kanserlerde oldukça sık rastlanılır. Hastane koşullarında rastlanılan hiperkalsemilerin en sık sebebidir. Yassı hücreli akciğer kanserleri malignitelere bağlı hiperkalsemilerin % 30 undan fazlasını oluşturur. Akciğer kanserleri dışında meme, pankreas, özefagus, renal cell ca, multipl myeloma, lenfomalar, ve diğer solid organ tümörleri de sıklıkla hiperkalsemiye yol açabilen malignitelerdir.

Malignitelere bağlı gelişen hiperkalsemi gelişiminde birkaç mekanizmanın rol oymayabileceği gösterilmiştir. En sık karşılaşılan mekanizma neoplastik dokudan yapılan ve sistemik dolaşıma verilen maddelerin etkileri ile oluşan paraneoplastik sendromlardır. En sık olarak PTH benzeri madde (PTHrP) yapımına bağlı olarak hiperparatiroidizm benzeri tablonun hiperkalsemi oluşturduğu saptanmıştır. Bunun dışında bazı malignitelerin lokal osteoklastik faktörler ile destrüksiyona yol açarak hiperkalsemiye yol açtığı maligniteler gösterilmiştir. Ayrıca aktif vitamin D sentezini artırarak hiperkalsemi oluşturan tümörler bilinmektedir.

Yassı hücreli akciğer kanserlerinde PTHrP salınımına bağlı hiperkalsemi görülür. Aynı şekilde daha çok hümöral yolla hiperkalsemiye sebep olan maligniteler böbrek tümörleri, özefagus ca, pankreas ca sayılabilir. Meme ca ve multiple myeloma lokal kemik destrüksiyonu ile hiperkalsemiye yol açarlar. Lenfomalarda ise D vitaminin aktif hale geçişinde artış yoluyla hiperkalsemi geliştiği gösterilmiştir.

Malignitelere bağlı gelişen hiperkalsemiler malignite tanısı konmuş ve izlemde olan hastalardır.  Nadiren ilk olarak hiperkalsemi ile karşımıza gelebilir. Maligniteye bağlı hiperkalsemili bir hastada anamnez ve fizik muayene bulguları ile genellikle tanı koymak genellikle çok güç değildir. Ayrıca hastada saptanan anemi, sedimantasyon yüksekliği, protein elektroforezinde monoklonal bant ve akciğer grafisinde kitle malignitenin ilk bulgusu olabilir. Maligniteye bağlı hiperkalsemide serum kalsiyum düzeyi daha yüksek olmaya meyillidir. Renal fonksiyonun hızla kaybı ile karşımıza gelebilir. İdrarla kalsiyum atılımı da aşırı derecede yüksek bulunur. Ayırıcı tanıda en önemli bulgu serum PTH seviyesinin baskılanmış bulunmasıdır. Hümöral hiperkalsemili hastalarda PTH seviyesi düşüktür, çünkü sentezlenen hormon PTH değil PTHrP dir. PTHrP immünassaylerde PTH ile karışmadığından PTH seviyesi çok düşük bulunur.

Maligniteler dışında sarkoidoz olgularında % 10 oranında hiperkalsemi bildirilmiştir. Yapılan araştırmalarda sarkoidozlu olgularda görülen hiperkalseminin artmış D vitamini aktivitesine bağlı olduğu gösterilmiştir. Lenfoid dokuda 1-hidroksilaz aktivitesinin bulunduğu ve 25-OH vitamin D’nin 1,25 (OH)2 vitamin D yani aktif hale dönmesine sebep olarak hiperkalsemi oluşturduğu saptanmıştır. Sarkoidoz gibi tüberküloz, histiositoz, histoplazmoz, eozinofilik granülomatoz gibi diğer granülomatöz hastalıklarda da benzer etki gösterilmiştir.

Tirotoksikozis, feokromasitoma ve Addison hastalığı gibi endokrinopatilerde görülen hiperkalseminin nedeninin artmış kemik turnover’ı olduğu sanılmaktadır. Thiazide gurubu diüretiklerin kalsiyum rezorbsiyonunu artırıcı etki ile hiperkalsemi oluşturabilirler. Yüksek dozda kontrolsüz D vitamini tedavisi alanlarda D vitamini toksisitesine bağlı hiperkalsemi görülebilir. Benzer şekilde A vitamini toksisitesi de hiperkalsemi oluşturabilir. Absorbe olabilen antiasitlerin kullanıldığı dönemlerde beraberinde fazla miktarda kalsiyum alımı olursa süt-alkali sendromu denilen tablo ile karşılaşılabilirdi. Hiperkalsemi ile birlikte renal fonksiyon bozukluğu ve nefrokalsinozisin görüldüğü sendrom günümüzde çok nadirdir. İmmobilizasyon durumlarında da kemik turnover ı hızlanarak akut gelişen hiperkalsemi ile karşılaşılabilir.